片頭痛の発作時治療

以前も書いたが、片頭痛は辛い。
発作は耐えきれないような頭痛とともに吐き気を伴い、光や音に対する過敏性を持つことで暗い中にじっとしていないといられない。
片頭痛に関して、その経済的損失が莫大であること、特に子供においては診断までに時間がかかってしまうことは以前書いた。
　　片頭痛と経済損失と思い出
　　片頭痛は早めに診断してもらおう

さて、そんな辛い片頭痛、急性期には今ではトリプタン系という良薬が登場したことでかなり緩和されるようにはなったが、如何せん値段が高い。10錠買うと3割負担でも数千円かかり、処方すると驚かれることもしばしば。*1

様々な国の片頭痛治療ガイドラインで片頭痛は週に2-3回以上あれば予防治療が推奨されている。ガイドライン推奨と最近の論文から、片頭痛と付き合うのに必須の急性期治療を今日は紹介した上で次回予防について。

発作時の急性期治療
試みる薬としては以下の順で効果を確認していく。

1. アセトアミノフェン(カロナール)
2. NSAIDS(エヌセーズ、と読むことが多い。非ステロイド性抗炎症薬)
3. トリプタン製剤

1は2のNSAIDsには多い胃腸障害が少ない、安全性の高い鎮痛薬。「効かない」と訴える人もいるが、日本では従来より1回の量が少なすぎることが指摘されていた。100mg錠からあるが、1日1500mg(15錠！)まで使えるし、思い切って1回に300-400mg程度は使用してみるべき。アメリカで頭痛を訴えたり、二日酔いというと同成分の「タイレノール」をやたらと勧められることが多いが、1錠300mgと高用量である。長期間大量服薬は肝障害の副作用を念頭に置く必要がある。小児の解熱剤に出されるのは普通はこれ。

2はいわゆる「痛み止め」。最近話題の「ロキソニン」もこれの1種。胃腸障害には気をつける必要があり、長期間にわたり連続して使う場合には胃薬の併用もいるし、薬剤性胃潰瘍*2の原因薬として多いことは常に念頭に置きたい。尚、片頭痛は吐き気を伴うが、アメリカでは吐き気どめとの合剤も発売されているようだ。またNSAIDsは細粒の形で水に溶かして服薬したほうが、効果が高いとの報告もある。

3は片頭痛の特効薬であり、この登場は私のような片頭痛患者にはまさに福音だった。発作時に、上記2製剤では効かない人はさっさと使うと良い。片頭痛持ちならわかると思うが、「今日は薬を使いたくない…」「できればこのまま収まってくれないか」と躊躇している間に頭痛が出現、悪化することがよくあるもの。カロナールやロキソニンはそのような時最早間に合わないことが多いが、トリプタン製剤なら間に合う。だから早く飲んだほうがいい。片頭痛には、目の前がチカチカしたり、光の点が視野の中心に見えてそれが広がっていくような閃輝暗点という特有の前兆がある人も多いが、経験的には痛みの始まる前のその時点で飲んだほうがいい場合も(薬が勿体なくて飲めない、というのも理解できるけど…)。カロナールやロキソニンとの併用も問題ない。

　　尚、閃輝暗点のような前兆がないと片頭痛じゃないと勘違いしている人(医者も)がいるが、片頭痛診断の最重要ポイントは、音や光など感覚刺激への過敏性である。頭痛が拍動性でないといけない、というのも嘘である。

トリプタン製剤の副作用と使い分けについて
片頭痛は脳の血管拡張による痛みなのだが、トリプタン系はセロトニン受容体(5-HT1B/1D)に働いて血管を収縮させる。

それが影響しているのかどうか、副作用に首の痛みや一過性の胸の圧迫感、赤面などがある他、「triptan sensation (トリプタン感覚)」と表現される異常感覚がある。ちなみにdneuroは以前も書いたが、イミグランで肩痛がひどいため服薬をあきらめて、今ではレルパックス(エレトリプタン)にしている。そのように副作用に対する感受性には個人差があるため、1剤がダメでもトリプタン系製剤の服薬を試していく価値が十分にある。片頭痛持ちはあきらめてはいけません。

トリプタンの副作用と問題点（こばやし小児科･脳神経外科クリニック）
(兵庫県の脳外科医さんのblog。他の記事も大変わかりやすい)

ところで、血管収縮ということで心血管を収縮させて虚血性心疾患(狭心症や心筋梗塞)や脳血管障害のリスクにならないのか、というのは不安に思うのだが、現在のところ関係はないという結論のようだ。(実は今回参考にした論文にトリプタン製剤服薬者の100万人に1人は起こりうるともあったが、それは極めて稀ということでは？と感じる)。
とはいえ、未治療の高血圧、虚血性心疾患、レイノー病、一過性脳虚血がある人は禁忌である。

妊娠中・授乳中はトリプタンを服薬できるのか？
片頭痛持ちは明らかに女性が多く、そして妊娠可能年齢期に発作が多い。
有り難いことに、妊娠中や母乳育児中、片頭痛は軽減することが多いとのことだが、妊娠・授乳中の服薬は気になるところ。

慢性頭痛の診療ガイドライン2013

慢性頭痛のガイドラインでは、とりあえずアセトアミノフェン、すなわちカロナールが推奨されている。トリプタン製剤は添付文書的には安全性が確立されていないと記載があるものの、実際に胎児に奇形が発生したなどの報告は無い。授乳においては、例えばイミグランの母乳移行は注射で3.5%、経口服薬で0.5%。dneuroの使っているレルパックスは母乳移行が非常に少なく(0.02%)、授乳中に使うのならばレルパックスが良さそうだ。尚、NSAIDsは妊娠後期には使わないほうが良い。胎児動脈管収縮・閉鎖という現象を起こしてしまう可能性があり、アメリカ食品医薬品局FDAは妊娠後期に禁忌としている。

さて、個人的結論を言わせてもらえば、カロナールで痛みが和らぐのなら問題ないが、余りに苦しい片頭痛発作があるとすれば、それが妊婦にしても授乳中のお母さんにしても、身体に良いとは、ひいては胎児にも良いとは到底思えないので、頻回使用は慎むにしても、トリプタン製剤を使ってコントロールするのは選択肢として外す必要は無いと思う。

子どもの片頭痛にどう対応するか？
以前書いたように、子どもの片頭痛は見逃されやすい、というか、頭痛そのものが軽く見られているきらいがある。実際のところ頭痛が、必ずしも本物ではなく、ある意味ストレスの身体化反応となっている子がいないわけではないだろうが、片頭痛であるならばしっかり対応してあげたい*3。思春期前の片頭痛発症年齢中央値は、男の子で7歳、女の子で11歳。平均で9年以上診断が就いていないという。

さて、小児の場合も基本的には治療薬選択は原則変わらないのだが、やはりアセトアミノフェン(カロナール)や、NSAIDSの中では一番胃腸障害の少ない、イブプロフェン(商品名はブルフェン)が推奨される。

トリプタン系製剤は実は危険性というよりも有効性が小児で確立されていない側面が強いようだが、イミグラン点鼻薬が推奨されている。錠剤ではリザトリプタン(マクサルト)。使って良いのだ。

ママ、頭が痛いよ!―子どもの頭痛がわかる本

子どもの頭痛、は本物なこともあるのですよ。

頭痛女子のトリセツ

同じ著者。女子医の有名な先生なんですね。

偏頭痛百科―サックス・コレクション (サックス・コレクション)

絶版だが、「レナードの朝」で有名なアメリカの神経内科医オリバー・サックス著。片頭痛の前兆がとにかく人によってバリエーションに富む。

尚、頭痛薬、とりあえず医者にかかるのは嫌だという方は市販薬も使っているはず。説明書に沿った使い方をして、問題がなければ良いと私は思うが、他の重要疾患かもと心配なら、もちろん早期に受診を。

*1:薬価サーチ(イミグラン)で見るとイミグランは1錠763円。10錠1シートで7630円。3割負担でも2300円ほど。ジェネリックでも1錠393円。これは高い。

*2:薬剤性胃潰瘍の原因として一番多いのがNSAIDs。なので気をつける必要はある。ちなみに良くロキソニン+セルベックスという形で胃腸薬が付加されることも多いと思うが、実際に胃潰瘍予防としてエビデンスがあるのは、PPI(プロトンポンプ阻害薬)という薬だけ。他の胃薬は予防という観点からまじない程度の役割しか無く、無駄な処方が多いと感じる。

*3:個人的経験だが、私の片頭痛は少なくても学校の保健室では無視された。痛いのに返されて階段で泣いていた思い出は辛い。母も片頭痛もちだったので、母の理解はあったものの、無知なため、薬ではなくタイガーバームを塗られていた過去がある。恨んじゃいないけど…。

ADHDに関する10の誤解(神話)_後編

７.実行機能の発達的な障害であるというADHDの新しいモデルは、旧来のADHDモデルとは全く異なっている。
　⇛ADHDの新しいモデルは、本質的に幼い子どもの行動障害だという旧来のモデルとは多くの点で異なっている。新しいモデルではADHDの問題は、子供だけでなく、青年期から大人にかけての問題でもあると考えている。脳が複雑に制御する、自己制御能力に広範に焦点を当てている。旧来モデルは、多くの根幹部分では新しい病態モデルと重なっているものの、ADHDの複雑さや生涯に渡って持続する症候群だという側面を捉えきれておらず、もう通用しない。【回りくどいが(え、訳が悪いって…)、ADHDの問題は従来より広範にかつ持続的に生活に影響をもたらすと考えているということ。問題は子どものときだけに限定されるわけではないから、継続的な対応が必要。】

8.ADHDに関連した実行機能障害は、本質的には脳の「化学的アンバランス」のせいだ。
　⇛こういう表現がADHDを説明する時によく使われる。まるで化学物質が脳の周りの液体中(脳脊髄液)に浮かんでいて、単純にスープの中の塩分が過剰であるかのような。そういう見方は間違っていて、ADHDの障害は脳の中や周囲の全体的なもしくは特定の化学物質が過剰/不足という問題ではない。化学物質が作られ、放出され、再度蓄えられるのは、神経細胞同士が繋がりを持つ、シナプスレベルの話で(図参照)、極小の膨大な数のネットワークが脳の制御システムを操っている。ADHDの脳ではそこでの化学物質の放出が十分でないか、もしくは放出から再蓄積までの流れが早すぎてしまう。【ADHD脳の不具合は神経伝達物質であるドパミンやノルアドレナリンといった化学物質がミクロレベルの局所、すなわち神経接合部位(シナプス)で足りなかったり、過剰であったりする。化学物質が総量として足りないとか過剰というわけではない。】

9.ADHD者の中には処方薬が障害を治して、もう必要としない者もいる。
　⇛ADHD薬の効果は、抗生物質が数日や数週で感染を治す、というのとは違う。ちょうどメガネが装着時にだけ視力を上げるものの、近視の目そのものを治すわけではないのと同じなのだ。ADHD薬の効力が持続するのは2時間から12時間ほどで、次第に効果を失う。但し、薬が要らなくなるADHD者もいる。脳の成熟が遅いタイプで、年とともに成熟する例がある。あとは環境が良くなる例、すなわち先生がよりサポーティブだったり、新しい仕事が以前のものより難しい実行機能を必要としなかったり、何かしらのサポートが加わったりという場合。こういった薬に依らない改善は一時的であったり、とても持続的であったりもする。【治す、というのが根本的にADHD特性を無くしてしまうという意味でならそれは明らかに間違い。だからずっと薬が要るかというと、ここで指摘のように環境の改善により、薬の助力無しで適応が良くなることはあるし、そういうケースは多い。】

10. ADHDに対する薬が実行機能を改善させたり、何らかの改善を持続させるエビデンスはない。
　⇛エビデンスはADHD薬の効果が複数の異なる側面で生ずることを示している。第1に画像研究により、薬はADHD者の実行機能に関わる様々な神経ネットワークの結びつきを改善させ、作業記憶を向上させ*1、課題実行時に退屈になることを防ぎ、人によっては特定脳領域の構造的な異常まで正常化させることがわかった。第2に適切な服薬治療は教室での不適切な振る舞いを改善させる(教室を出ていかなくなるとか)。さらに薬物療法は実行機能の様々な側面を向上させる。すなわち、計算課題における正確性とスピードを改善し、フラストレーションの溜まる作業を持続させ、作業記憶を上げ、課題に取り組むモチベーションを上げる。もっともどの子に対しても同じように改善させるわけではなく、あくまでもグループ比較において見られるということであり、また効果は薬が身体に留まっている間に限られる。【ここに述べられているように、ADHD特性に対して薬の効果は十分に期待でき、劇的なケースも多い。Brownはそれが薬が体内に留まっている時のみだと強調するが、これに関しては後ほど少し反論を試みたい。】

11.(あれ？)ADHDの問題は時には成人早期にまで続くが、通常は中年までには消え失せる。
　⇛ADHD特性の問題は単に症状だけでなく、症状が日常生活で向き合う問題に対処可能かどうかで決まってくる。幸運にも能力にはまった職業につけたり、ADHD者が難しく感じる問題に対処してくれるような同僚や秘書に恵まれた場合には、ADHD者もとても良く暮らすことが出来る。そういう人でも、より多くの能力を必要としたり、十分なサポートが得られない状況に陥ると、ADHD特性が問題になってくるだろう。同様に、その人のために計画を立てたり、食事を作ったり、家計を担い、日常の細々したことをケアしてくれる配偶者に出会えた場合には、快適に暮らし、別な側面で家庭に貢献できるだろう。もしそういったサポートが、病気、別居、離婚や死別によって無くなってしまうとADHD者は自分では対処できない沢山の問題に突然直面化されることになる。脳の成熟や環境の変化によって特性が目立たなくなるADHD者がいる一方で、中年期以降まで問題が続く場合もある。また、女性では閉経後に、男女とも年を経ることによってADHD様の特性が目立ってくることもある。人生の後年に入ってから生ずるADHDの問題に関しては十分な研究があるわけではない。【確かにADHD特性を持っていても、高い能力を持つ資格職に就いた方は、細々したことを周りの人がサポートしてくれていますよね...キーとなる人との離別、定年後の家庭生活、高齢による認知能力の低下はADHD者にとっての試練。】

ADHD特性は一生その人を苦しめるものなのか？
　前回からADHD研究者のBrown氏の著作からの記事を紹介した。ポイントは以下3つと考えていいと思う。
　1.ADHDの問題は、様々な課題をこなすことにおいて障害となる、実行機能障
　　害にあり、それは単なる「やる気」で解決するものではない。
　2.ADHDの問題は適切な服薬でコントロール可能な一方、効果は服薬中に限ら
　　れる。
　3.ADHDの特性は小児期・青年期に出現するだけでなく、中年以降になっても
　　持続する。

普段外来でADHDの方と接する(自分も含めてADHD特性の当事者とも自認しているが…)身として、ADHDの特性が診断基準で強調される、不注意・衝動性・多動の3つのみならず、実行機能障害が本態だというのは特に同意出来る点で、著作をしっかり読んでみたいと思わせる。特に「やる気さえ出せばいいはずだろ」という認識で接している周りの方、ADHD者は脳の作りがあなたのようにやる気を持続させ、頑張らせる構造になっていない可能性があり、単に「気持ちの問題」では無いことに思いを巡らせて欲しい。

対して、ADHDの予後に関しては若干悲観的に過ぎる気がする。以前ADHD脳は遅れて成長するという結果を書いたこともあるように(⇛ADHDを理解するために(2))、ADHD特性が後年ほとんど問題となっていない人が実際にいる。また、薬に関してだが、服薬により、「初めて霧が晴れた気がする」と語る人がおり、そういう方の場合、自分が調子の良いときに到達できる高みを初めて実感でき、「ああなればいいんだよね」と自分の中で目標設定ができるようだ。服薬した上で身につけた対処能力も定着することは多々あるはず。というわけで服薬のメリットは必ずしも服薬中のみに限らないとdneuroは考えているものです。

服薬に嫌悪感・副作用があって耐えられないなどの理由で薬を使わないときには、何らかの環境改善の工夫と、自らの特性を知った上での能力向上の努力、ないしは代償(スマホのリマインダーを上手く使うのも一手)は不可欠。もちろん、薬だけが解決ではないので、服薬している方も様々な工夫を参考に。

図解 よくわかる大人のADHD

環境改善と能力向上の鍵は自分を知ること。周りにいるADHD特性持ちを知りたい人にも是非。

大人のADHDワークブック

克服のためのワークブックが盛んなのはアメリカの特徴。役に立つと思う。ただし、これを自分だけでやれるだけの力を要求できるかどうか。

成人ADHDの認知行動療法 実行機能障害の治療のために

こちらも同様。レビューの高評価を見ると実際にtryしてくれている人も多いのだろう。1人だけでなく、グループで出来ればなあと考えたりする。

*1:作業記憶はワーキングメモリー(Working Memory)とも。作業・課題実行中に必要なだけの一時的な記憶能力のこと。例えばパスワードをログインの時だけ頭に留め置いたり、ゲーム中さっき出てきたことを覚えておいて次の作業の手がかりにしたりという時に働いている。数字だと訓練しない限り7桁程度が限界。前頭葉の高い能力が必要とされる。

ADHDに関する10の誤解(神話)_前編

注意欠陥多動性障害(ADHD)といえば、多動、不注意、衝動性が3大症状として挙げられるのが標準的。ただ、実はその3つだけが本質というよりも、以前書いたような報酬系の不全(⇛学習できないのは報酬系の不全が問題)とともに、総合的に何か課題をこなすだけの実行機能を加えた5つの領域に問題があると言っていい。つまり彼らは与えられた課題に集中し、何をするか頭に留め置き、やる気を持続し、目を覚まし続け、そして感情を制御すること(つまんねえとか思ってもそれに負けないこと)が難しい。とはいえ、そういったADHDの困った性質があらゆる場面で来るかと言えば、明らかに違う。それはADHDの偉人や有名人を考えたとき、ADHD特性が欠点なだけでないことがわかる*1。

さて、ADHDの諸問題に関して、イェール大学の研究者(Thomas E Brown)の著作を抜粋したpdf記事が新鮮だったので、それを更に抜粋して(笑)、注（【】内)を加えつつ紹介したい。

Ten Myths about ADHD

1.ADHDがある人(以下ADHD者)は、どんなときにも集中して課題をこなし続けることが出来ない。
⇛　誤解である。臨床データはADHDの実行機能が変動しうることを示している。内容によっては、ADHDは集中することに何の困難も覚えない。ADHDのパフォーマンスは報酬の程度や、課題の性質、それに知的能力や心理面に大きく左右される。【だからADHD特性があっても偉業を達成できる。】

2.ADHD者が課題を本当に集中して効率的にこなそうと思ったらそれは出来る。単なる「やる気」*2の問題なのだ。
⇛　ADHD者は、興味ある、もしくはやらないと大変なことになりうる特定の活動や課題をやすやすとこなしてしまうことがある。そういう姿を見ると、周囲は彼らが別の重要な場面でも、「やる気」さえ見せれば能力を発揮するのは簡単に思えてしまう。こういった、能力は意識下にコントロールされているという見方に新しいADHDモデルは反対する。実行機能の制御はもっと意識下に*3、「自律的に」制御される。【やる気を出せと言われれば出来るもんじゃないってこと。場面場面で持てる能力の発揮が異なってしまうし、なんでそうかと言われてもわからない。】

3.高いIQ(知能指数)があればADHDの実行機能障害など持ち得ない。
⇛　実はIQとして計測される知性は、ADHDの実行機能の問題と殆ど関連を持たない。極めて高いIQ*4を持つ子供でさえADHD特性を持った場合には日常生活の様々な場面で高い認知能力を効果的に発揮することが出来ない。高いIQのせいでADHDの正しい診断と対応が遅れてしまうことがよくある。【IQは単独では日常生活のハンデを表し切らない。IQ126の認知症も経験した。】

4.ADHDの実行機能障害は通常10代後期か20代前半には姿を消す。
⇛　確かに思春期にかけて次第にADHD関連の障害が姿を消してゆく一部のADHD児はおり、そういった子にとってADHDは成長の遅さを示す特徴にすぎない。しかし大抵の場合、過活動や衝動性は成長とともに姿を消していくが、広範な不注意症状は持続し悪化することさえある。中学、高校、そして大学前半は、それまでは興味や能力の問題で避けていれば良かった様々な活動に直面する最も厄介な期間である。幸運なADHD者は弱みを解決して仕事と良き人生を手に入れるが、そうはなれない場合も多い。【ADHD特性が目立たなくなる人もいれば、後々まで障害としてハンデを抱える人もいるということ。思春期は自分の困った特性と直面化する。特にケアしたい。】

5.最近の研究により、彼らの実行機能障害が主に大脳前頭皮質*5にその責任があることが確実となった。
⇛　実行機能には脳の様々な部位が関わり、決して前頭皮質の関与だけではない。ADHD脳が示す、特定脳部位の成熟、皮質の厚さ、頭頂葉・小脳・大脳基底核の特性、そして神経線維路は個人差が大きく、機能的な結びつきが非常に多様なパターンを示す。【同じADHDと言っても人によって発達する脳部位、成長の早さ、脳部位同士の連絡は違うということ。ADHDにはADHDの個性があるが、それは個々人別々な脳発達を遂げていることにも依る。】

6.ADHDの実行機能に感情や動機づけは関係ない。

⇛　初期のADHD診断基準は感情や動機づけの問題に関心を払わなかったが、最近の研究ではその重要性が強調されている。ADHDの感情制御能力にのみ焦点があたることも多いが、動機づけ（やる気）につながる感情の慢性的な欠陥が非常に重要であることもわかってきた。それは報酬系に関わるドパミン神経*6の活動に異常がある。その結果、やる気を出したり、維持することが難しい。【やったことに対する達成感、喜びが薄いため、望ましい行動が定着しないのは適切なドパミンの分泌が欠けているから。】

A New Understanding of ADHD in Children and Adults: Executive Function Impairments

今回紹介したのはこの著作からの抜粋。原著では10じゃなく35も神話を挙げている。米Amazon.comでは大絶賛。実際子どもたちを見ていてもADHDを実行機能障害という切り口から見ないと、というのは実感していたので一読に値するはず。邦訳出ていないので誰もやる人いなければ自分が、とも思う。

マンガでわかる大人のADHDコントロールガイド

わかりやすい漫画と温かみのある解説。
成人して自分の特性に気づいた時とても助かる本だと思う。

大人のADHD: もっとも身近な発達障害 (ちくま新書)

しっかり知りたければ岩波明氏の本。
岩波氏の昭和大学ではADHDデイケアもやっており、見学したこともあるが、とても有効に感じる。

*1:ADHDの偉人として思い浮かぶのは時代順不同に、ダ・ヴィンチ、モーツアルト、エジソン、リンカーンあたり。日本では織田信長や坂本龍馬など。まあエピソードからの推測だけれども。楽天三木谷社長は公言していますね。あと研究者にはすごく多いと思う。好奇心旺盛で、好きなもの(にだけ)には没頭できるなどが良い印象。神の手脳外科医のF氏も…。

*2:原文では”will power”。「意志力」と訳されるようだが、この文脈では「やる気」という方がしっくり来る気がする。

*3:著者原文は「勃起不全と同じ」とサラッと書く。そちらも能力が保持されていても女性を前にした状況下ではダメとか、条件次第で能力があるのに自分でそれをコントロールできないのは確か。

*4:よく知能検査では言語性IQと動作性IQに乖離が生じて、ADHDはASDと似て動作性IQが低いと言われたりする。実際そういう人も多い。だから関連が無いと言ってしまうと言い過ぎの気がするが、極めて高いIQの人にとっては知能検査レベルなんて軽々と凌駕できるということですね。

*5:大脳の前方部分、前頭葉は人間の知性発揮において大きな役割を果たす。特に感情を抑えたり、その場にふさわしい行動をとったり、場面場面で最適な選択をするのに必要。アルコールはここの機能を弱まらせるので、抑制が欠如して泣き上戸になったり、セクハラ親父に変貌する。

*6:ドパミンは脳内の神経伝達物質の1つ。精神面では好奇心や新しもの好きといった性質、依存性に関わる。行動面では足りなくなるとパーキンソン症状や意欲低下を引き起こす。

ASDは治療するものなのか

ASDに関する報道をみていると、例えば「オキシトシン」で自閉症の治療につながるという報道がある。以下は東大のプレスリリースではあるが*1。

www.jst.go.jp

「治療」というのを、病的な状態から健康な状態に復する、という定義で考えているとすると、ASDには当てはまらない、という気にどうしてもなってしまう。というのも、ASDが「病」とは違う概念に感じるし、ASDではない=健康、というわけでもない。

幾つかの慢性疾患では治療ゴールを病的状態からの完全な脱出に置いてしまうと、時に不可能を追いかけることになる。例えば糖尿病や高血圧のようないわゆる生活習慣病*2で考えてみる。図に示したように、両疾患とも、「常に医療を必要とする状態」から「治療行為をほぼ必要としていない」状態にグラデーションを持って存在している。同じ糖尿病の人でも症状は様々であり、医療の必要度も個人によって異なる。

医療依存度という観点から精神疾患を考えると、疾患によって大分違う。統合失調症や躁うつ病(双極性障害)は治療という概念が当てはまる度合いが明らかに強く、薬をやめることを治療ゴールに設定するのは苦しい場合がほとんどだ。うつ病や不安関連疾患、認知症はもう少し医療依存度が低くなることが多い。皇室の雅子様もかかっている適応障害は外在するストレスに対する適応不全なのだが、そのストレスが大きければ大きいほど医療依存度が高くなるし、環境改善が図れれば医療はもはや必要ない*3。

また、誰もが環境変化によって適応障害にはなりうる。
　　　　適応障害とは(厚生労働省)

私の友人に屈強なラグビー経験者が居て、当然ラグビーの中では立派なのだが、一緒に登山に行くと簡単にへばり「もう俺は置いていっていい」と泣き言が多くなる。登山という別環境が強いはずの彼を適応障害にしてしまう。どこでも強いということは中々無いものだ。そして、たとえ辛い環境では適応障害を起こす弱さ(素因)を持っていたとしても、自分にとって良い環境にいる限り症状は出てこない。表に出なければ(顕在化しなければ)その人は疾患を持っているとは言えないだろう。

さて、ASDと治療という話に戻ると、まずASDは「病」というよりはその人が持っている特徴、特性、性質といった類のものだ。その特性がある環境下では非常な不適応を起こし、適応障害化すれば医療依存度は高くなる一方で、図に示すように、その人に適した環境下では何の問題もなくいられる。そういう状態はASD(自閉症スペクトラム障害)というよりASC(自閉症スペクトラム条件)を特性として持っているだけと考えたい。つまり、ASC状況にあるだけであれば医療的に治療を求める必要もなければ、医療者が大多数のASDでない人(敢えて健康な人とは言わない)のように特性に踏み込んで変えていく必要もない。*4

敢えてASDに対して、治療するという言葉を使うとすれば、ASDからASC状態にしていくこと、二次障害には対応することだろう(標準的な治療を試みることが困難な場合もあるが)。

一方で、ADHD、注意欠陥多動性障害は、「治療」対象になりうる症状が幾つかある。ADHDに関してはまた日を改めて。

自閉症スペクトラム 10人に1人が抱える「生きづらさ」の正体 (SB新書)

本田先生のこの著作は何度も紹介しているがやはり素晴らしい。
今日の文脈ではこの図を紹介したい。

ASDに治療という言葉がしっくりこないのは、どうやっても、成長した時に特性(特徴)は残っているからだ。それは小さい頃とは出方が変わっているかもしれないし、人によっては他人との違いに対策を練っていたりするだろう。

女性のアスペルガー症候群 (健康ライブラリーイラスト版)

「女性の」アスペルガー症候群(という言い方はちょい古いのだが)。男性と違い目立ちづらいこともあるが、男とは違う身体の状態が、男性アスペルガー(ASD)とは違う悩みを持つのは当たり前。

*1:オキシトシンは本来子供が生まれた後、乳汁分泌を促すホルモンとして知られている。このホルモンが、例えば人が肌を通じたコミュニケーションを図った時に上昇するということがわかり、愛情ホルモンとしてある意味もてはやされている。ASD者にとって福音か？といえば正直まだはっきりわからないところではある。

*2:生活習慣病というと習慣さえ変えれば発症せず、また軽快するので、それができないのは本人が弱いからだという考えがある。それを突き詰めて透析患者は糖尿病を治すのに努力しなかった末路なのだから公費使う必要なし、と言ったのは最近ブログが炎上した長谷川豊氏。実際にはどうやっても症状改善が図れない場合もあるし、そもそも発症は遺伝的に規定。自分ではどうにも出来ない部分も多く、生活習慣病という名前がおかしい。

*3:皇太子妃雅子様の症状が改善するのか。普通に考えれば答えは1つなのだが日本社会はそれを許さないだろう。皇后になられたときに自由度が増え、元気になられるといいのだが。

*4:ASDを定型にしていくのは本人にも周囲も辛い無駄な努力と言っていい。ASDというのは大多数のASDではない人(定型という)とは違う脳内ネットワークを発達させているはず。それを発達させた後に再度組み直す、という治療は正直無理筋。

奇跡の医療と腸内細菌

　奇跡的な治療ってあるんですか？と聞かれたことがある。でも奇跡は日常診療では中々得られることがない。救急医療を思い浮かべる方も多いと思うが、それでも奇跡はなかなか起きない。私は救急医療センターで集中治療室の医師として勤めた経験がわずか半年ながらあるが、その間奇跡的な治療効果というのは残念ながら見られなかった。センターに患者さんは救急車で来院するのだが、内臓疾患にしろ怪我にしろ、中毒にせよ、ほぼすべての方が予想通りの転帰を辿った。*1

　医師になって15年、奇跡的な医療というのは存在しないよね、という諦念に風穴が開いたのが実は2013年。The New England Journal of Medicineという世界で最も権威ある臨床医学雑誌にある論文が掲載された。ある病気に対する従来治療の奏効率が30.8%に対して、その論文の斬新な治療の効果は何と93.8%!!これはもう圧倒的で、従来治療をするのが悪と言ってもいいくらいな上、副作用は無い。

　その治療は何か、といえば実は便移植。その対象となった病気は偽膜性大腸炎という。大部分の人には聞き慣れない病名と思うが、抗生物質等で正常な腸内細菌叢が破壊された時に、Clostoridium difficile(クロストリジウム・ディフィシール)という細菌が異常繁殖した結果起きる大腸の炎症だ(図参照)。これに対する治療は基本は保存的治療(適切な栄養を取り様子を見るということ)だが、こじれた場合には特別な抗生物質(バンコマイシン)*2で治療するのが教科書的。ところが、偽膜性大腸炎は結構治療しづらく、図の左側、グラフの右がバンコマイシンによる治療成績だが、高くて30%と奏効するとは言い難い。

　　　　　　　　偽膜性大腸炎　→　薬剤性腸炎

　これに対して便移植。なんと80%〜90%の奏効率で、しかも副作用がない。通常従来の治療と新しい治療の差があっても40%が55%になった、とかが普通なのでこの差は圧倒的だ。論文が出て余りの差に驚愕してすぐに大学院生に紹介したが、抗生物質をはじめとするあらゆる最新治療を差し置いて、結局は元気な他人の大便を移す単純さがとても良かった。

　ところで、どうやって移植するの？という疑問に対しては千葉大のHPをどうぞ。有り難いことにあの塊のまま移動するわけではない。

www.ho.chiba-u.ac.jp

移植するのは腸内細菌叢
　さて、上記HPにあるように、便移植の本質は人の腸内に生息している莫大な数の細菌からなる腸内細菌叢の移植、である。

　人の腸内細菌はWiki(腸内細菌)によれば、約3万種類、1000兆個が生息し、重量にして1-2kgになるという。それが作っている腸内細菌の生態系をまとめて腸内細菌叢という。年齢とともにその細菌の数は変化し、また個体差も大きい。腸に良いとされるビフィズス菌の仲間は10-20%程度を占めるようだが、生後間もなくから増え始めて幼児期にピークを迎えた後、年齢とともに減っていく。腸内細菌叢の個体差は生後間もなくから始まり、双子でもその差は大きいし、抗生物質*3で菌が死ぬと分布が違ってくる(図参照)。

腸内細菌叢は精神状態にも影響する可能性も
　最近の腸内細菌叢に関するトピックはこの腸内細菌叢が様々な人の健康状態に影響し、その中には精神状態も含まれるということ。
　腸内細菌叢が腸内に分泌する物質群を通じて、体内のホルモンやサイトカイン(免疫系細胞の放出する生理活性物質)の動態を変化させ、不安や恐怖といった感情面や、知性に関しても変化させるのではという研究が動物を中心に相次いている。近年はサイコバイオティクスなる述語さえできた。敢えて日本語にすると精神細菌学かな？

welq.jp

でも実際どれだけ影響するのだろう？？
　…が、まあそうはいっても抗生物質を飲んで腸内細菌が物凄く死んだとしても経験的にそれで精神状態が大きく変わった、ということは無い。下痢や便秘が続くと確かに気分は変わる。ただそれは腸内細菌叢の変化というよりも、下痢でげっそりしたり、便秘の閉塞感という物理的な問題のほうが大きく影響している気がするので、実際に腸内細菌叢の変化が急性の影響を出してくるかというと個人的にはそこまででは？と疑問に思う。

　実際のところ腸内細菌叢というのは未だに謎が多く、誰もが知っている大腸菌*4も実は腸内ではマイノリティ。単に外で培養した時に沢山増えたのが大腸菌で、メジャーだと勘違いされたためにあんな名前になった。良い腸内細菌がメンタルに効果的として、ビフィズス菌や乳酸菌が本当に良ければ、ヨーグルトを沢山消費する現代、もっと健康な人が増えても良さそうだが、実際にはメンタルヘルスは昔に比べて少なくても良くはなっていないだろう。

　例えば子供やお年寄りなど必ずしも症状を言葉で表明できない方々の辛さの背景に実は腸内細菌叢が、というのはある気はする。それに昔から腸脳相関といって胃腸の不調は確かに脳から身体への様々な連絡を変化させることが知られているので、まあ腸内細菌叢は良いに越したことはないものの、その良さの要因が現時点ではわからないので、だったら健康な人の大便使ったほうがてっとり早いと言えそうだ。

　超健康な人からの便を何かカプセルみたいにして売り出すことが出来れば、皆んなが理想的腸内環境を得られるのでは？と思うのだが、と思ったらアメリカではもうカプセルになっているのね…。まだ偽膜性大腸炎に対する臨床試験という位置づけ。

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　胃の中でカプセルが溶けることだけは避けていただきたい(笑)。精神科分野では過敏性腸炎とか、慢性疲労症候群などに効かないかな…。いつかサプリとして売り出されるのでは、とも思うが、誰がドナー(大便の提供者)になるんだ、というのが一番の疑問だったりする。

大便通 知っているようで知らない大腸・便・腸内細菌 (幻冬舎新書)

あなたの体は9割が細菌: 微生物の生態系が崩れはじめた

尚、今日の話題にすごく興味を持った方、同じく精神科医のblogのようだが、
こちらをどうぞ。

腸内細菌とメンタルヘルス（その１ これまでのプロバイオティクスの歴史 part1） : 場末Ｐ科病院の精神科医のblog

拙blogなど比較にならない詳細な論文解説が読める。

*1:どんな病気でも苦しい状態から元通りになることは劇的で個人的な奇跡と言えなくもない。ただ、その治療効果そのものは予め予想できる範囲内であることが殆どで、そういう意味で奇跡は殆ど無い。マスコミを賑わせている超高額抗がん剤オブシーボは、非常に予後の悪かった悪性黒色腫に光明をもたらしたので奇跡的治療薬と言えるかもしれない。インターフェロンに変わる大幅な治療奏効率を誇るC型肝炎の抗ウイルス薬も奇跡の薬の1つ。

*2:便移植の適用疾患は今後広がる可能性がある。特に潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患。ただし偽膜性大腸炎ほどまでの奏効率ではない。

*3:抗生物質は病気を起こす悪い菌だけでなく良い細菌も平等に殺す。だから抗生物質を服用すると下痢になりやすく、抗生物質に耐性を持ったビフィズス菌製剤(ビオフェルミンRとか)が処方されたりする。

*4:余談だが大腸菌は実験室では実験によって使い分けるくらいとても沢山の種類を使う。実験室で増えやすく、遺伝子実験の友であり、もちろん汚くもない。

アルツハイマー型認知症と鑑別が難しいレビー小体型認知症

レビー小体型認知症はこの数年急に市民権を獲得してきた。
dneuroが医学部の頃、すなわち1990年代後半はこういった認知症が提唱されつつある、というまだ良くわかっていない認知症として習った覚えがあるが、現在では頻度の高い認知症として認知されている。2年前から、認知症治療薬として名高い、エーザイ株式会社のアリセプトがこの認知症に適応を拡大した点で、盛んにCMを打たれたことも大きい。

レビー小体型認知症は4大認知症の1つ
認知症界隈ではよく4大認知症といって頻度の高い認知症がカテゴライズされていたりする。アルツハイマー型認知症、脳血管型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症である。

4大認知症とは？

図は以前紹介した九州大学大学院病態機能内科学教室が1961年より進めている久山町研究から。以前同教室の研究で糖尿病がアルツハイマー型認知症のリスクになるという結果を紹介した(→糖尿病とアルツハイマー型認知症)。
アルツハイマー型認知症と脳血管性認知症の頻度が高いのは当然として、レビー小体型認知症は認知症の16%ほどを占めるから、珍しいとは言えない。
症状としては、認知症なので物忘れ(健忘)があるのだが、その他に特徴的なのは、幻視症状、パーキンソン症状、自律神経調節障害(起立性低血圧や失禁)、そして覚醒度の変動といったもの。特に幻視症状は特徴的で、非常にヴィヴィッドな実在感のある人物幻視が多い。*1

後からわかる例が多い
初期、というか認知症を疑われる時期にはアルツハイマー型認知症と同じように、物忘れも目立つから誤診されていることも多い。

例えば69歳のAさん(男性)はクリーニング店勤務だったが物忘れを妻に指摘されることがあり、外来を訪れた。認知症スクリーニングとしてポピュラーな長谷川式認知症スケール改訂版(HDS-R)*2をしてみると、30点満点の21点。これは認知症判断のカットオフだ。1週間後のMRI検査にて、軽度の海馬萎縮や側脳室拡大*3などの所見からアルツハイマー型認知症初期と判断し、抗認知症薬アリセプトを3mgから開始。2週間後5mgに増量したところで本人は「思い出せることが増えてきた」とのこと。2ヶ月後のHDS-Rではなんと満点だった。

さて、調子を取り戻したAさんはそのまま勤務も続けていたのだが、初診から1年後に時々手が震えるように。2年後、珍しく妻と一緒に訪れたと思ったら「玄関に人形が見える」と言い出し、よだれや震えなどのパーキンソン症状、それに時々ぼーっとするという覚醒度の変動が見られるようになっていた。

ということで、実はレビー小体型認知症であることが判明し、アリセプトの他、抗パーキンソン病薬に少量の抗精神病薬(幻視に対して)を服薬してもらい、以後3年になるが比較的安定している。ただし、徐々に認知機能は低下した。

うつから始まることも多いレビー小体型認知症

　実のところ、認知症の方を診た時に、後から考えると認知症の始まりは物忘れでは無いことも多い。図はアルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症でどんな精神症状が発症時(0時点)より前に見られたかを示している。これを見ると、特にレビー小体型認知症では、うつ症状が診断の40週も前から出現していることがわかる。そう、高齢者のうつ症状は認知症の前駆症状の可能性があるということでもあり、レビー小体型認知症では特にその頻度が高いことを示している。この表にはないが、アルツハイマー型認知症にはない前駆症状としては、レム睡眠時行動障害や寝言、嗜眠(よく眠ること)、それに調子の変動(すっきりしている時とぼんやりしている時と)が挙げられる。特にレム睡眠時行動障害は、レム睡眠といういわゆる夢を見るような睡眠時に行動異常(大声を上げる、起き上がって何かをするなど)を伴うもので、58%程度の頻度で見られるともいう。

幻視とパレイドリア
　レビー小体型認知症で特徴的な幻視症状。東北大の池尻信氏の博士論文がネットからダウンロードできるが、それによるとレビー小体型認知症ではパレイドリアという錯視が誘発されやすいという。

　　パレイドリア: 雲の形や壁の染みがどうしても人の顔や姿にみえる、
　　など不明瞭あるいは意味のない視覚対象から明瞭で具体的な錯視像
　　が作り出される体験

　誰しも木目の中に顔を見たり、パンジーを見れば猿の顔に見えたりするものだが、レビー小体型認知症では図のように花の中に本当に顔を見てしまう。アルツハイマー型認知症の方に比べて圧倒的にそのようなパレイドリア反応が多いらしい。また、このような模様の中に顔を見てしまうことを誘発するパレイドリアテストというものもある。こういった錯視体験の誘発の容易さが幻視のベースになっているのは想像に難くない。ちなみに、レビー小体型認知症の幻視は圧倒的に人物が多く、次に動物や虫の幻視が来る。その他に実態的意識性、つまり見えない何者かが確実にそこにいるという感覚も味わいやすいようだ。

治療反応性は高い
　最後に少しだけレビー小体型認知症の治療について書くと、基本的にはアリセプトなどの抗認知症薬に対する反応性は良いようだ。特に幻視症状にはアリセプトの作用機序が上手く働くようだ。横浜市立大学の元教授、小阪憲司氏はレビー小体型認知症の世界的な権威だが、アリセプトの有効性を強調される。なので、認知症症状が出たとしても紹介した症例のように一旦は元に戻る方も多い印象がある。ただ、経験的にはパーキンソン症状や強い幻視症状が出てしまうと薬の選択に難渋することも多い。それはパーキンソン症状に対する薬(ドパミン作動薬)が、幻視症状に対する治療薬(抗精神病薬:ドパミン阻害薬)と作用的に拮抗するからで、かなり微妙なバランスを強いられることも多い。
　また、パーキンソン病との異動が問題になるが、病理的にはどちらの疾患もレビー小体という異常なタンパク質が脳内に沈着している点で共通している。どこからその沈着が強く始まるかによって、パーキンソン病のように運動面から機能低下を起こすか、レビー小体型認知症のように認知機能に障害をきたすかが異なるというだけで、本質的に両者に違いはないという理解が正しいようだ。

認知症―専門医が語る診断・治療・ケア (中公新書)

頻度の高い認知症について正統的な知識を入れたければ熊本大学の池田学先生の著作が一番良いと思う。冷静な筆致で、各認知症の病像と標準的な対応、治療をわかりやすく解説。

レビー小体型認知症の臨床 (神経心理学コレクション)

やや専門的に知りたい人は。やはり池田先生と、レビー小体型認知症の病理を詳細に研究し、世界の第一人者である小阪憲司先生の対話。

レビー小体型認知症がよくわかる本 (健康ライブラリーイラスト版)

小阪憲司先生監修によるレビー小体型認知症のわかりやすい解説本。

*1:本当に現実感のあるリアルな幻視らしい。私の患者さんの幻視は人形だったが、可愛いので出てきても嫌な感じは無いとのこと。なお、幻覚というと統合失調症を思い出す方もいるかもしれないが、統合失調症には幻視は少ない。リアルな幻聴であることがほとんど。

*2:長谷川式認知症スケールは代表的なスクリーニングツール。30点満点で21点以下だと認知症を疑うとされるが、実際には健常であればどんな年でも26点より下ということは無い。アルツハイマー型認知症で初期から低下する立体把握の項目が無いのは欠点。

*3:側脳室は大脳にある左右に別れた部屋であり、脳脊髄液が貯留している。ここが拡大しているのは、周囲の大脳皮質が萎縮した証拠。

ドラマ「無痛」と先天性無痛症

久坂部羊の「無痛」を原作にフジがドラマにしているが、重要人物の1人(イバラ君)が先天性無痛症だという。

無痛 (幻冬舎文庫)

ドラマの後読もうと思っているので未読です。

さて、先天性無痛症が一体どういう病気なのか、学生相手の講義で扱うこともあるのでそんな内容を。若干危惧するのは、ドラマでは無痛症のイバラ君が残虐行為をしている描写があり、それが肉体的に無痛であることと関連があるかのように思える人もいるだろう。実際にはそういうことはないので、その点はあくまでもフィクション*1。

　　　　先天性無痛無汗症(Wiki)
　　　　先天性無痛症(難病疾病センター)

無痛は羨ましいと思う人もいるかもしれないが、少なくても病気でない、普通の状態で無痛になってしまうと実はとても困る。

痛み、は身体に危険が迫ってるぞという警告であるのに、それを感じない先天性無痛症の子供は危険を避けることを学習できない。爪を噛めば肉を噛み切ってしまうし、高所から飛び降りて骨折をしても痛みを感じないから動き続ける。普通であれば痛みがあるからこそ固定に従うがそれも無いため動かしてしまうし、傷も化膿する。当然治りは悪く骨は変形して治癒する。風邪を引いて高熱が出てもそれを感じないから動き続けるし、感染症でお腹に病変があったりしても痛みを感じないから治療の機会を逸し、病状は悪化する。そんなこんなで早死にする子は多く、後述の文献によれば3歳までに20%の子が死去、大人まで生き延びないことが多いとされている。

先天性無痛症の子たち

この図の子は先天性無痛症の12歳の男の子。普通の両親から問題なく生まれたが、6か月児に父親のタバコでお腹に火傷を負ったのに何の反応も無かったという。写真は12歳論文著者たちの病院受診時の写真らしい。口角(口の端)が傷つき、指の爪は短く指先の変形があり、X線で見る大腿骨頭は破壊が進んでいる。病気は次の子と同じ。

CNNの特集を見てみよう (英語ですが)。

www.youtube.com

この映像の主人公ロベルト君4歳は先天性無痛症。空腹も一種の痛みなのか、生まれたときからお腹も空かず、従ってミルクは無理やり飲ませていた。痛みを感じないで動き回り、身体は傷だらけとなった彼に診断されたのは遺伝性感覚性自律神経ニューロパチーIV型(Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy IV)。無痛という感覚障害と自律神経に問題のある神経病という意味。この病気は遺伝性疾患で、実は無痛であるだけでなく、汗もかけない。汗を出しての体温調節が出来ないから夏は地獄である。クーラーの存在が死活問題だ。そしてこのような無痛で無汗という悪条件が揃った上に彼は多動なのだ。痛みを感じず動き回るから怪我が絶えない。
そんな彼を支援するための募金活動があった(⇛Help Roberto)が、2009年を境に更新されていないので亡くなったのかもしれない。

さて、「痛み」は身体への警告だと書いた。すなわち、痛みがあることで我々はその原因となるものを避けて安全に行動するし、痛みがあるから病気だとわかって治療に向かう。

痛みを感じる経路
痛みを感じる末梢神経(主に皮膚に分布)の興奮⇛脊髄から脳へと情報の伝達⇛視床⇛大脳皮質　　　　
　　　　詳しく知りたければ⇛痛覚(脳科学辞典)

先天性無痛症の人は、感覚の出発点、すなわち皮膚に分布する痛覚神経の数が非常に少ない、もしくは興奮しづらいようだ。一方で、他の感覚神経は正常に分布し、大脳皮質に至る感覚経路も正常だから、痛覚以外の皮膚感覚(体性感覚という:触覚、圧覚、振動覚など)は感じる(ビデオでもロベルト君はくすぐられたら笑ってた)。

患者会とガイドラインがある
先天性無痛症の発症は、遺伝形式が常染色体劣性であることで極めて稀である(高校生物の復習なら⇛メンデル遺伝と疾患)。原因遺伝子の異常(変異)を素因として持っている両親が揃った上で子供に引き継がれる確率は1/4。もともとそういった素因(原因遺伝子変異を染色体上の片方に持つ)を持っている確率そのものが低いため、100万人に1人程度の発症のようだ*2。だが、日本の人口は1億人以上いることを考えると、全国に少なくても100人以上居る。

稀な疾患には同じ病気を持つ患者会家族会の果たす役割が大きい。情報だけでなく、同じ病気を持つ者、家族にしかわからない苦労や喜びが共有できる。また、まとまることで発言に影響も持てる。日本にも家族会があり、今回のドラマにおける先天性無痛症の描き方について意見を表明し、フジテレビもそれに応じたようだ。

　　　NPO 先天性無痛無汗の会 「トゥモロウ」

トゥモロウさんの作ったガイドラインは内容がとても充実しており、少しでも関心を持った人には役に立つだろう。
　　　改訂版　先天性無痛無汗症〜難病の理解と生活支援のために〜　(pdf)

アメリカでは同じ病気を持つ本人・家族がキャンプを開催している。
　　　Camp Painless But Hopeful

このキャンプの中心になっていた女の子、Ashlyn Blockerさん、2012年に元気な姿をテレビに見せていたが、今でも元気でありますように。

www.youtube.com

*1:肉体的な痛みがないのは精神的な痛みが無いことにはならない。作中のイバラ君は好きな人物の苦悩を自分の(精神的な)痛みとして感じる心優しい人物であり、決して悪人としては描いていない。

*2:原因遺伝子はNTRK1遺伝子である。神経栄養因子NGFというタンパク質は神経を伸ばす作用があるが、それを受け取るタンパク質がNTRK遺伝子から作られる(TrkA受容体)。このNTRK遺伝子に変異があるため作られるタンパク質が異常となり、NGFを受け取れない痛覚神経が正常に発達しない。この遺伝子素因を500人に1人が持つとしたら、500人に1人同士が出会う確率が1/500x1/500で25万分の1、さらに4人に1人の確率で子供が発症するので、100万人に1人の計算になる。ただ実際にはそもそもどれくらいの確率で素因を持っているかはっきりわかっていない。